王莹,申明睿,李纯,刘芫汐,金红宇*,马双成*.中药农药残留检测标准发展情况及监管思路[J].中国食品药品监管,2021(10):76-85.

王莹

中国食品药品检定研究院

WANG Ying

National Institutes for Food and Drug Control

申明睿

国家药典委员会

SHEN Ming-rui

Chinese Pharmacopoeia Commission

李纯

广州市药品检验所

LI Chun

Guangzhou Institute for Drug Control

刘芫汐

中国食品药品检定研究院

LIU Yuan-xi

National Institutes for Food and Drug Control

金红宇*

中国食品药品检定研究院

JIN Hong-yu*

National Institutes for Food and Drug Control

马双成*

中国食品药品检定研究院

MA Shuang-cheng*

National Institutes for Food and Drug Control

中药是中华民族的宝贵财富，古往今来在预防和治疗疾病中都发挥着重大作用。自新冠肺炎疫情暴发以来，中医诊疗方法和多种中成药及方剂被列入国家各类诊疗方案并被多次推荐使用，有效地阻断了病情发展，提高了治愈率^[1]。随着中医药的不断发展，中药的应用已经扩展到多个国家或地区，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）称，世界75% 的人口正在使用中草药来满足基本的医疗保健需求，对其需求量逐年提高^[2]。中药材是中成药的源头，是保障中医治疗效果的关键。随着中药使用量的增加，单纯靠采收野生中药材已经无法满足日常需求。2015 年有报道指出，全国中药材种植总面积（含野生抚育）约140 万公顷，在600 多种常用中药材中，近300 种已经开展人工种植或养殖，且持续增长势头明显^[3]。在中药材种植过程中，为了防治病虫害，农药的使用是必不可少的。然而，中药材种植农药登记程序并不完善，加之在使用过程中对相关规定的忽视，导致中药材种植中滥用农药情况较为突出。近十年来，中药农药残留成为监管部门和社会群体密切关注的问题。随着监管力度的不断加大，《中国药典》（2020 年版四部）在“0212 药材和饮片检定通则”中对植物类中药材和饮片中的33 种禁用农药做出限量规定^[4]。这一标准的制定对于完善中药农药残留监管体系意义重大，同时也是保障中药用药安全的重要举措。本文通过对中药农药残留污染情况、国内外中草药农药残留限量标准发展情况及禁用农药限量值制定过程进行总结和分析，对中药农药残留检测标准发展过程进行解读，旨在为中药农药残留监管提供思路。

根据本课题组“ 十一五”“十二五”课题对于中药农药残留筛查结果，以及结合近5 年来关于中药农药残留情况的综述类文献报道，初步得到以下中药材农药污染现实情况。① 2009~2011年，本课题组对120 种333 批中药材农药残留进行检测，结果显示：农药残留检出率达40%，但检出残留量均较低，大部分样品农药残留都低于0.1mg/kg， 且不同药用部位的农药残留检出特点有所差异。值得注意的是，部分品种检出禁用农药，如滴滴涕、氟虫腈等^[5]。② 2013 年， 绿色和平组织发布了《药中药：中药材农药污染调查报告》，通过对德国、法国、荷兰、英国、美国、意大利、加拿大7 个国家市场上产自中国的菊花、枸杞子、金银花等常用中药材进行抽样检测，发现90% 的样品被检测出农药残留，且不少中药材检出的克百威、甲拌磷等被世界卫生组织列为剧毒、高毒的农药^[6]。③ 2017 年，郭兰萍课题组^[7] 对140 篇文献中的7089 条中药材农药残留含量数据进行归纳，得出结论：170种中药材中有33 种中药材存在农药残留超标现象，检出六六六、滴滴涕、艾氏剂、狄氏剂、甲胺磷、久效磷和甲基对硫磷等禁用农药。④ 2017 年，黄璐琦课题组^[8] 对11 种中药材共计542 批样品进行农药残留检测，结果发现：农药残留检出率达48.5%， 检出六六六、滴滴涕、涕灭威、克百威、硫丹和三氯杀螨醇等禁用农药。⑤ 2019 年，李慧君等^[9] 对部分中药材农药残留污染研究报道进行汇总，得出结论：我国中药材农药残留的状况普遍存在，特别是有机氯、有机磷和拟除虫菊酯类农药在中药材中均有检出和超标，且不同药用部分污染情况差异较大；部分品种检出六六六、滴滴涕、水胺硫磷和氟虫腈等禁用农药。

基于近十年来中药农药残留检测筛查及调研工作，相关研究者对中药农药残留现状进行归纳，得出结论：从检出率来看，中药农药残留检出率较高，但残留水平相对较低。不同药用部位污染情况差异较大，如有机氯农药污染主要集中在多年生根及根茎类中药材，有机磷农药污染主要集中在花、叶和全草类等地上部分的中药材^[9]。同时认为，2013年绿色和平组织的报道可从一定程度反映中药材农药残留的现状，但抽样代表性不足，其重点抽取了病虫害频发、农药施用次数多的花果类及多年生根类中药材。由于没有采用明确的限量标准，将“检出农药”和“农药超标”混为一谈，以偏概全，夸大了中药材农药残留超标的情况^[7]。虽然如此，但从现有研究报道可以发现，部分中药材确实存在禁用农药超标情况。由此可知，中药材农药残留形势仍较为严峻，需引起监管部门和中药材生产者的高度重视和警醒。

截至2020 年文献报道，总结认为中药监管主要面临以下几大问题：①标准少，覆盖农药残留检测的品种不够^[10-11]。《中国药典》2015 年版涉及中药材农药残留检测的品种只有4 个，分别为人参、西洋参、甘草和黄芪， 且检测指标只涉及有机氯农药。② 部分品种检出禁用农药，且检出率较高，可能存在安全风险。③中药农药最大残留限量（maximum residue limits，MRL）值制定的科学性有待加强。中药农药MRL 值的制定多借鉴国外标准或食品标准。为科学制定中药农药MRL 值，应加强农药登记及田间代谢试验研究，以临床中药实际使用情况为基础确定符合中药使用特点的暴露参数，并兼顾考虑中药煎煮、提取等工艺特点，避免盲目套用欧美等国家或地区针对食品农产品的限量标准。④多数研究强调中药农药残留问题的普遍性，但因缺乏限量值规定，未对其产生的风险进行评价。判定中药检出的农药残留是否存在风险，应采用风险评估方法定量计算其暴露值，再判断是否存在不可接受的风险^[1]。故风险评估工作的开展对于中药农药残留限量标准制定具有指导性意义。

2.1.1《中国药典》

从检测品种看，《中国药典》2000 年版之前的版本未收录中药农药残留相关检查项目。《中国药典》2000 年版首次在甘草、黄芪项下收载了9 种有机氯农药的限量检查，包括4 个单体六六六、4 个单体滴滴涕以及五氯硝基苯。《中国药典》（2005 年版）中药农药残留相关检查未发生变化。《中国药典》2010 年版在“植物油脂和提取物”部分增加了人参总皂苷和人参茎叶总皂苷的有机氯农药残留测定。《中国药典》（2015年版）在“药材和饮片”部分增加了人参、西洋参有机氯农药残留测定（共包含17 种有机氯农药指标）。《中国药典》（2020 年版四部）在“0212 药材和饮片检定通则”下规定植物类中药材及饮片禁用农药不得检出（不得过定量限）。

从检查方法看，《中国药典》2000 年版收载9 种有机氯农药、12 种有机磷农药和3 种拟除虫菊酯类农药的气相色谱测定方法。《中国药典》（2015 年版）增加74 种农药的气相色谱- 串联质谱测定法和153 种农药的液相色谱- 串联质谱测定法。《中国药典》（2020 年版）增加了“第五法 药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”，对植物类中药材及饮片中的33 种禁用农药（包含其代谢物、异构体等共计55 个单体）进行测定。

从农药残留标准的发展可以看出，《中国药典》有关中药农药残留限量标准的更新是递进式逐步完善的，与中药材种植规模的不断扩大、监管部门的重视以及分析技术的进步均紧密相关。

2.1.2 其他标准

GB 2763—2021《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》^[12] 是我国现行的食品农药残留限量标准，由国家卫生健康委、农业农村部和国家市场监管总局联合发布。对356 种（类）食品中483 种农药进行限量规定，共涉及限量达到7107 项。小作物农药的使用、限量标准的建立等已引起各国的高度重视。中药材作为我国经济价值较高的重要小作物类别，其农药残留问题已逐渐受到我国农业农村部门的关注。近年来，农业农村部开始关注部分药用植物农药残留限量标准的制定，尤其是部分药食同源品种和可用于保健食品的品种。从GB 2763 标准发展可看出：相较于GB 2763—2016， 现执行的GB 2763—2021 大幅度增加了药用植物农药MRL 值标准，据不完全统计，新增了贝母、金银花、百合等中药农药残留限量标准，在人参、三七、枸杞子等已有中药品种下新增了100 多个MRL 值。值得注意的是，食品标准中的农药MRL 值是根据田间试验并结合风险评估制定的。

2005 年发布实施的WM/T 2—2004《药用植物及制剂外经贸绿色行业标准》规定了药用植物原料、饮片、提取物、制剂等的质量要求及检验方法，并要求产品中六六六（总和）、滴滴涕（总和）、五氯硝基苯和艾氏剂4 种农药MRL 值分别应小于或等于0.1、0.1、0.1、0.02mg/kg。

《香港中药材标准》采用分阶段的形式研究和制定中药材质量标准。于2005 年出版第一册，截至2020 年共出版10 册， 合计收载300 余种中药材。《香港中药材标准》第一册起即要求所收录的所有中药材均要进行有机氯农药残留检测，其检测指标主要包括9 类：艾氏剂和狄氏剂、氯丹、滴滴涕、异狄氏剂、七氯、六氯苯、六六六、林丹、五氯硝基苯，共涉及20 个单体。

《美国药典/ 国家处方集》（U.S. Pharmacopeia/National Formulary，USP/NF）^[13] 对植物药农药残留作出一致性规定，即要求收载的植物药均要进行农药残留限量检查。在现行的USP41/NF36中规定了植物药69 种农药的MRL值，其中8 种农药为《中国药典》2020 年版规定的禁用农药。

《欧洲药典》（European Pharmacopoeia, EP） 由欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines，EDQM） 负责出版和发行^[14]。EP 9.0 版对收录的植物药农药残留亦采用一致性规定，其检查指标以及MRL 值与《美国药典/ 国家处方集》一致。由于植物药基质的复杂性和农药指标的多样性，《欧洲药典》和《美国药典/ 国家处方集》均没有提供具体的检测方法，这一点与《中国药典》有较大差异。

《日本药局方》（the Japanese Pharmacopoeia，JP）由日本药局方编辑委员会编纂，日本厚生省颁布执行。2016 年出版的第十七版（JP17）^[15] 对收载的部分植物药（如人参、黄芪等）农药残留进行了规定，农药残留指标涉及总六六六、总滴滴涕以及五氯硝基苯，不同品种其限量值有所区别， 范围在0.2~1.0 mg/kg之间。

《农药管理条例》第三十四条第二款规定：“农药使用者不得使用禁用的农药。”以及第三十四条第四款规定：“剧毒、高毒农药不得用于防治卫生害虫，不得用于蔬菜、瓜果、茶叶、菌类、中草药材的生产，不得用于水生植物的病虫害防治。”《农药登记管理办法》第九条规定：“农业部根据农药助剂的毒性和危害性，适时公布和调整禁用、限用助剂名单及限量。”^[16] 目前我国共有50 余种中药材禁用农药，如《中华人民共和国农业部公告第199 号》要求：甲胺磷、甲基对硫磷、对硫磷、久效磷、磷胺、甲拌磷、甲基异柳磷、特丁硫磷、甲基硫环磷、治螟磷、内吸磷、克百威、涕灭威、灭线磷、硫环磷、蝇毒磷、地虫硫磷、氯唑磷、苯线磷19 种高毒农药不得用于蔬菜、果树、茶叶、中草药材上。《中国药典》（2020 年版）列入禁用农药共计33 种，未覆盖所有中药材禁用农药品种，如毒杀芬、敌枯双等未列入检测标准中，主要原因是这类农药或对照品难以获得，或无法采用常规气相色谱- 串联质谱、液相色谱- 串联质谱方法进行测定。

国际上禁用农药管理原则上应该是“不得检出”，但部分禁用农药难以降解，流动性强，有可能在土壤和水中残存几十年。其高残留特点也使得即使在种植过程中不喷洒，也有可能对农作物造成间接污染。此外，现有分析技术也无法实现“零检出”。因此，对于一般禁用农药，通常情况下以仪器检测灵敏度作为制定不得检出限量的依据；对于高残留农药， 通过再残留限量（extraneous maximum residue limits，EMRLs） 值进行监控。所谓EMRLs 是指由环境污染间接对农作物造成的残留。滴滴涕、艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、氯丹、七氯、六氯苯、林丹、毒杀芬等农药能持久存在于环境中，且可以通过环境迁移到农作物体内，进而对人类健康造成伤害，这几类农药也是《国际斯德哥尔摩公约》（POPs 公约）和《关于在国际贸易中对某些危险化学品和农药采用事先知情同意程序的鹿特丹公约》（PIC 公约）中共同禁止的农药品种。

2012 年国家农药残留标准审评委员会审议并通过了《禁限用农药残留限量标准制定的原则》，规定了我国制定禁限用农药MRL值的总体原则、 技术要求和工作思路。我国禁限用农药MRL 值制定的总体原则是“品种全覆盖，指标分类定”。品种全覆盖是指覆盖所有禁限用农药品种以及我国居民日常消费的主要植物源食品。指标分类定是指禁用农药的MRL按照现有法定检测方法的定量限（limit of quantitation，LOQ）设定。禁用农药MRL 值制定方法：查询法定检测标准，以检测方法中LOQ 的高值作为残留数据进行膳食风险评估， 若风险评估结果不超出每日允许摄入量（acceptable daily intake，ADI），则推荐该值为MRL 值；若超出，则选择法定检测方法中LOQ 的低值作为MRL 值。对于高残留农药，如滴滴涕、艾氏剂等通过制定EMRLs来控制^[17]。目前国际食品法典委员会（Codex Alimentarius Commission，CAC）规定了滴滴涕、 艾氏剂、 狄氏剂、 异狄氏剂等7 种农药77 项EMRLs 值，规定植物源食品中的EMRLs 值设定在0.01~1.00mg/kg 之间。

中药禁用农药MRL 值的制定程序基本与《禁限用农药残留限量标准制定的原则》一致。由于不同色谱柱、不同型号质谱以及定量离子对可能在灵敏度测定结果上存在差异，通过比较和验证所有标准起草单位提供的33种禁用农药LOQ 值，最终以其中高值作为禁用农药的MRL 值，以保证技术可行^[18]。对于禁用农药中的高残留物六六六、滴滴涕、艾氏剂和狄氏剂，《中国药典》2020 年版制定的限量值分别为0.1、0.1、0.05、0.05mg/kg，符合CAC 风险评估结果。

2017 年实行的《中医药法》第二十二条明确规定：“国家鼓励发展中药材规范化种植养殖，严格管理农药、肥料等农业投入品的使用，禁止在中药材种植过程中使用剧毒、高毒农药，支持中药材良种繁育，提高中药材质量。”《中国药典》2020 年版关于农药相关标准的增加不仅体现了国家药品监管部门对于中药质量监管的重视，也是中药标准逐步完善的重要标志。禁用农药标准的实施可一定程度上有效规范中药材市场，以保证中药材质量。2020年9 月，国家药典委员会发布《关于2020 年版〈中国药典〉实施有关问题的解答意见》^[19]，指出《中国药典》2020 年版中的相关规定是对中药质量的通用要求，相关生产企业应以确保中药质量、不得检出33 种禁用农药为基本原则。是否批批检验可由企业根据实际情况掌握。体现了既要严把中药质量安全关口，又要兼顾产业发展现状，引导产业发展方向的监管理念。

同时，在中药农药残留限量制定方面，《中国药典》2020 年版四部“9302 中药有害残留物限量制定指导原则”对中药农药（禁用农药除外）MRL 值的制定原则进行了修订^[20]，在最大限量理论值计算公式中考虑了中药服用特点、中药加工过程以及毒理学数据等因素，以使得制定的MRL值更加科学合理。

《中国药典》2020 年版加强了中药农药残留的监控，但在标准执行和中药农药残留监管过程中仍面临较大的挑战，主要体现在以下几个方面。

检测技术方面，禁用农药检测标准为一致性限量标准，即针对所有植物类中药材及饮片。《中国药典》2020 年版四部“2341农药残留量测定法”中“第五法药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”中规定了3 种前处理方法，在标准起草过程中分别选用了10 种中药材基质（人参、三七、党参、麦冬、当归、大枣、枸杞子、菊花、金银花、陈皮）代表不同药用部位，以对该方法的耐用性进行考察。同时在附注中亦说明可以根据基质特点选择最适宜的供试品制备方法。然而，中药药用基质复杂，尤其对于挥发油含量较高的中药材，基质干扰严重^[21]，导致部分中药材品种在实际操作中选择何种前处理技术、如何去除基质干扰，仍需要进行实验探索和研究。

检测品种方面，目前《中国药典》（2020 年版）收载的植物类中药材为500 余种，对所有中药材进行检测会使得检测成本和检验时间大大提高。由于缺乏相关的监测系统，还无法做到对中药农药残留污染情况进行实时把控^[11]。积极开展中药材农药使用情况调研以及利用现代高通量分析技术优势，建立中药农药残留数据库，同时利用科学的风险评估手段识别需重点监测的中药材品种和农药指标对于提高检验效率意义重大。近年来，部分研究者已逐步开展了关于中药农药残参考文献请扫描二维码留风险评估的工作^[22-24]。这是识别中药农药残留高风险的重要途径，同时也为监管部门和生产企业日常质量监测提供导向。

监管源头方面，规范化种植是控制农药残留的有效渠道。企业应逐步建立中药可追溯系统，如为种苗分批建立档案，跟踪记录中药材种植、加工等环节，为其质量安全监管提供依据。

标准发展方面，禁用农药是一个动态检测过程，在农业农村部规划下部分高毒农药将逐渐退出市场，故要保持对禁用农药相关规定的跟踪。同时，建议建立中药农药残留数据监测系统，初步确定需重点监控的常用农药指标，逐步根据中药品种特点制定常用农药的检测方法。以逐步完善中药农药残留监管标准体系，逐步实现“分区域、分品种逐步完善中药材农药残留限量标准”的中药顶层规划，促进中药产业的健康可持续发展，提升中药材及中药产品质量安全。

转载 | 中国食品药品监督杂志 作者：王莹，申明睿等原创 

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